Александр Дмитриев прогнозирует межлекарственное взаимодействие, объясняет, что такое пролекарства и ксенобиотки, а также рассказывает о мобильных приложениях для лечащих врачей. Новый герой постоянной рубрики на T&P.

Где учился: медико-биологический факультет РГМУ, отделение биохимии (2005 год),

аспирантура ИБМХ РАМН (2009 год).

Что изучает: методы компьютерного прогноза межлекарственного взаимодействия и

биотрансформации лекарств.

Особые приметы: занимается самбо, читает Пелевина и считает самым главным свою

семью.

Хемоинформатика — отрасль информатики, которая использует информационные технологии применительно к задачам, так или иначе связанным с химией, в том числе для разработки новых лекарств и изучения взаимодействия низкомолекулярных химических веществ с белками. В этом плане хемоинформатика очень плотно связана с биоинформатикой, которая занимается изучением биологических макромолекул, биополимеров, таких как нуклеиновые кислоты (ДНК, РНК). Хемоинформатика же тяготеет к изучению низкомолекулярных веществ в основном небиологической природы и их воздействие на биологические объекты с проявлением, например, токсических эффектов и биологической активности. Наша лаборатория структурно-функционального конструирования лекарств в Институте биомедицинской химии занимается как биоинформатикой, так и хемоинформатикой.

С развитием химической индустрии в нашу жизнь все интенсивнее вторгаются антропогенные ксенобиотики: лекарства, пестициды, гербициды, красители, консерванты, пищевые добавки, косметические средства. Попадая в организм, эти вещества могут нарушать нормальные процессы жизнедеятельности, приводить к интоксикациям, мутациям, аллергическим реакциям, могут накапливаться в тканях и так далее. Многие ксенобиотики, включая лекарства, в организме человека подвергаются биотрансформации — химическим превращениям под воздействием ферментных систем. Именно эти процессы мы изучаем и пытаемся моделировать.

«Цель нашего проекта — создание прикладных компьютерных программ и веб-сервиса. На основе наших данных будут построены компьютерные модели, позволяющие прогнозировать межлекарственное взаимодействие и биотрансформацию, что упростит процесс и снизит стоимость разработки новых препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний»

Хемоинформатика применяется для оценки ADMET (Absorbtion, Distribution,

Metabolism, Excretion, Toxicity) свойств лекарственных веществ и других ксенобиотиков.

Из этой аббревиатуры для меня важна буква «М» — метаболизм. Метаболизм не в общем биохимическом смысле, как сочетание катаболизма и анаболизма, а метаболизм

лекарственных веществ или, другими словами, метаболизм ксенобиотиков. За это отвечают несколько ферментных систем. Одной из основных систем, включающих десятки изоформ, является система цитохромов P450. Эти белки локализуются в различных органах и тканях, но по большей части в печени — основном органе детоксикации химических веществ. Цитохромы P450 метаболизируют химические вещества внутреннего происхождения, например, липиды и стероидные гормоны.

В нашей работе для начала нужно предсказать факт того, что определенное вещество, может быть, даже еще не синтезированное, виртуальное, будет взаимодействовать с той или иной изоформой цитохрома. Это интересная прикладная задача, которая решается путем использования QSAR (Quantitative Structure–Activity Relationships) методов. Мы можем понять, является ли вещество субстратом какой-либо изоформы, предсказать это с определенной точностью (выше 0,85). Еще можем предсказать, является ли вещество ингибитором или индуктором той или иной изоформы цитохрома, то есть, будет ли оно снижать или повышать активность этой изоформы. Прогнозирование ингибирования и индукции важно для изучения межлекарственного взаимодействия.

Перечень известных межлекарственных взаимодействий, с обоснованиями того, какие лекарства нельзя применять совместно, а какие можно, периодически публикуется в специальных пособиях (например, пособие Hansten and Horn). Этими пособиями пользуются врачи, что называется, у постели пациента, есть даже мобильные приложения, содержащие такого рода информацию. То, что медицина уже шагнула в сторону мобильных приложений, для меня было откровением. Там все структурировано и описано, в России — пока нет, но думаю, что будет. Чтобы развиваться, нужно создавать описания, справочники о межлекарственном взаимодействии, популяризировать знание — рассказывать врачам о таких возможностях.

И у нас есть работы, осуществляемые в этом направлении замечательной группой клинических фармакологов под руководством академика РАМН, профессора Владимира

Григорьевича Кукеса, большого энтузиаста персонифицированной медицины. Мы провели

совместные работы, в ходе которых в клинике были подтверждены результаты наших компьютерных прогнозов.

Книги, которые рекомендует Александр:

Основные потребители наших программных продуктов, например, программы [PASS](http:/

/www.pharmaexpert.ru/PASSOnline/), — это фармацевтические компании, которые при изучении биотрансформации вновь разрабатываемых лекарственных веществ изучают их возможную ингибирующую и индуцирующую активность. Такой подход к исследованию позволяет в комплексе оценивать межлекарственное взаимодействие и биотрансформацию создаваемых лекарств. А компьютерные методы позволяют проводить скрининг веществ-кандидатов в лекарства.

После того как мы узнали, что вещество является субстратом одной из изоформ P450, надо решить следующую задачу: каким образом субстрат подвергается биотрансформации под воздействием этой изоформы. Как идет эта реакция? Как она модифицирует химическое вещество? В зависимости от того, что произошло с этим веществом после биотрансформации — отщепилась или прибавилась группа атомов, изменилась химическая связь — получается продукт реакции (метаболит). Свойства продуктов могут кардинально отличаться от свойств субстратов. Это своего рода «черный ящик», потому что продукт может, например, обладать токсическим эффектом. Информация о метаболитах лекарственных препаратов важна, поскольку биологическая активность метаболитов, их токсичность, биодоступность и другие свойства могут значительно отличаться от таковых у исходных веществ.

Информация о биотрансформациях используется при создании пролекарств (prodrug) —веществ, которые не являются лекарствами до того, как они не подвергнутся биотрансформации, и проявляют свою биологическую активность только после метаболизма. Также эти данные используются при создании «мягких лекарств» (soft drugs) — соединений, которые разрушаются в живом организме до предсказуемых нетоксичных и неактивных метаболитов после осуществления ими терапевтического воздействия, например, местные анестетики.

Я окончил московскую школу № 136, лицейский класс с медицинским уклоном. Когда поступал в этот класс, думал, что буду хирургом, но в ходе изучения химии и биологии интерес к медицинской теме остался — меня в большей степени увлекли научные исследования. Поступил в РГМУ на Медико-биологический факультет, отделение биохимии. На третьем курсе у нас был семинар по биохимии на базе ИБМХ, где заведующие разных лабораторий рассказывали о деятельности своих команд. Тогда меня очень впечатлило выступление Владимира Васильевича Поройкова — биохимия с фармакологией, но в то же время и компьютер, то есть две пересекающихся сферы интересов.

Пришел в его лабораторию на четвертом курсе к научному руководителю Юлии Бородиной, которая непосредственно занималась предсказанием биотрансформации. Тогда это все только начиналось, а я попал в самое начало этой истории. Дальше наше направление будет только развиваться. Отрадно, что такая довольно специфическая тематика развивается именно у нас в лаборатории — в стране только пара лабораторий, которые работают в этой области.

Вообще, мы не одиноки в своих исследованиях по прогнозированию межлекарственного взаимодействия и биотрансформации. По всему миру есть группы, которые занимаются схожими роблемами, применяя различные подходы и инструменты: в Америке, в Германии, во Франции, в Японии и Корее, есть замечательные работы Патрика Райдберга из Дании.

У нашего заведующего лабораторией есть очень хорошая привычка рассылать членам

лаборатории информацию о конкурсах на получение грантов. Если конкурс или грант

интересен, то мы коллегиально обсуждаем тематику и подаем свою работу на конкурс.

Таким образом в 2011 году мы подали заявку на конкурс научных работ по биологии,

химии и медицине «Авангард знаний». Цель этого конкурса — выявление перспективных проектов в области биомедицины и их финансовая поддержка. Ученый показывает, что уже сделал, и рассказывает, что хочет сделать еще. Наша заявка выиграла. Сейчас я, кроме проведения непосредственно исследований, также являюсь координатором нашей группы по этому проекту. Мы — это коллектив из четырех человек, у каждого есть свои обязанности и функции. Если бы не конкурс, то мы бы начали работу по этому проекту гораздо позже, а теперь есть стимул выполнить все работы в текущем году.

«Мне кажется, что люди, которые уезжают за границу, об этом изначально думают, планируют и живут с такой установкой. Но я себе таких целей не ставил, нет у меня такого бэкграунда, который бы довлел над моим поведением, диктуя, что нужно уехать. Это их выбор, и я его уважаю, но себя в этой парадигме не вижу»

Цель нашего проекта — это создание прикладных компьютерных программ и веб-сервиса, облегчающих и уменьшающих стоимость поиска и создания новых лекарств для терапии сердечно-сосудистых заболеваний. В ходе работы будет собрана и проанализирована информация о биотрансформации лекарств в организме человека. На основе этих данных будут построены компьютерные модели, позволяющие прогнозировать межлекарственное взаимодействие и биотрансформацию, что упростит процесс и снизит стоимость разработки новых препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Награждение было на Фестивале науки в МГУ, потом в NewScientist увидел свою фотографию с церемонии, очень удивился и обрадовался.

Это не первый проект, который я веду. Первый проект, посвященный международному

сотрудничеству, мне поручили вести еще во времена моего студенчества, и мы его успешно выполнили. Наверное, с самого начала мне никто не успел сказать, что это сложно, а я в это не успел поверить, поэтому все было выполнено хорошо и в срок.

Конечно, не всегда получается заниматься только научными изысканиями, иногда

приходится заниматься, например, составлением отчетов по ГОСТу в рамках контрактов

с Минобрнауки. Но я думаю, что к этому надо спокойно относиться, потому что это нормальная часть работы. Я не считаю, что это большая трудность, во всяком случае, при работах, связанных с компьютерными исследованиями, когда тебе не нужно в рамках того же госконтракта проводить закупки. Это нам ученым кажется, что какие-то бумаги лишние, а вот чиновникам они совсем не лишние. Научно-технический отчет не интересен им, зачастую, по содержанию, им интересно, выполнены ли показатели, так как они отчитываются за финансирование.

Чиновников тоже в некоторых моментах можно понять. Когда ты получаешь деньги, то должен ответить, на что собираешься их потратить. С бюрократией связан один интересный момент. У Минобрнауки есть бюджет, но они не знают, как его реализовать, и они просят ученых сформировать тематику, под которую будут выделено финансирование и которая в соответствии с Федеральным законом №94 будет выставлена на конкурс. Мы им помогаем, формируем тематику и участвуем в конкурсе на общих основаниях и даже можем проиграть. Эта система причудлива и иногда уродлива, но другой пока, к сожалению, нет.

Мне кажется, что люди, которые уезжают за границу, об этом изначально думают, планируют и живут с такой установкой. Но я себе таких целей не ставил, нет у меня такого бэкграунда, который бы довлел над моим поведением, диктуя, что нужно уехать. Это их выбор, и я его уважаю, но себя в этой парадигме не вижу. Плюс, я достаточно крепко здесь укоренился, у меня семья, ребенок. По всему миру у нас есть коллеги, с которыми мы сотрудничаем, в Национальном раковом институте США, в Германии, во Франции, есть совместные работы. У меня есть возможность ездить на конференции и семинары, общаться с иностранными коллегами, этого вполне достаточно. И мне комфортно работается здесь, пока есть цели, которые можно достигнуть, и планы на будущее, которые вполне реализуемы в условиях российской действительности.

«У Минобрнауки есть бюджет, но они не знают, как его реализовать, и они просят ученых сформировать тематику, под которую будут выделено финансирование и которая в соответствии с Федеральным законом №94 будет выставлена на конкурс. Мы им помогаем, формируем тематику, после чего участвуем в конкурсе на общих основаниях и даже можем проиграть. Эта система причудлива и иногда уродлива, но другой пока, к сожалению, нет»

Моя супруга также окончила медико-биологический факультет, недавно защитилась сразу по двум специальностям — генетика и иммунология, и результаты ее диссертации уже внедрены в клиническую практику. Я ей очень горжусь. Она лечащий врач, иммунолог-аллерголог. Так что у нас семья врачей. Нашей дочери скоро 6 лет.

Я занимаюсь спортом. У меня в машине всегда есть сумка с тренировочными вещами. Если есть время, обязательно тренируюсь. Я в институте занимался самбо и сейчас занимаюсь в клубе имени Харлампиева. Это очень хорошее переключение вида деятельности и хорошая разгрузка после умственной работы. К тому же, борьба — очень интересный вид нагрузки, гораздо интереснее, чем бегать по дорожке или поднимать тяжести.

Люблю современную литературу. Мне очень импонирует Виктор Олегович Пелевин, чтение его произведений дает взгляд на мир с некого другого ракурса. Люблю радиопередачу «Модель для сборки», которая, кстати, недавно возобновила свое вещание. Начал слушать ее еще в 90-е, сейчас нашел архив и постоянно включаю в машине. Бессменный ведущий программы Влад Копп своим замечательным поставленным голосом читает фантастику, а сопровождается это прекрасной электронной музыкой. В итоге получается такое литературно-музыкальное интеллектуальное лакомство.