Федор Ширшиков рассказывает, как выбирал между дизайном, биологией и IT, как белки борются с раковыми опухолями, что такое гидрофобность и почему природа — великий комбинатор.

Где учился: с отличием закончил Институт фундаментальной медицины и биологии Казанского федерального университета, сейчас учится в аспирантуре в лаборатории моделирования биомолекулярных систем ИБХ РАН

Чем занимается: молекулярная биология

Особые приметы: принял участие в Конгрессе Федерации европейских биохимических обществ, проходившем в Санкт-Петербурге летом 2013 года, получил стипендию Правительства РФ, катается на горном велосипеде, скейтборде. Занимается графическим дизайном и типографикой

Дополнительные материалы: статья о гидрофобном сегменте РНКаз; профиль Федора Ширшикова на сайте ИБХ РАН.

В детстве мне нравилось читать книжки про животных. Я старался запомнить названия самых разнообразных живых существ и потом отгадывал их в документальных фильмах, пытаясь опередить ведущего. С возрастом этот интерес так и не угас. Однако, несмотря на то, что мое увлечение биологией началось с высших животных, в школе мое внимание привлекали практические занятия по микроскопии всякой мелкой живности. В то время школьные учебники содержали очень мало информации о бактериях, хотя в микроскоп этих нитчатоподобных существ разглядеть было можно. Возможно, именно поэтому после школы я решил среди множества кафедр Казанского университета выбрать кафедру микробиологии.

Пожалуй, самым любимым предметом долгое время оставалась зоология беспозвоночных, но на третьем курсе в моем расписании появилась новая дисциплина, которая называлась цитология. Людмила Васильевна Малютина, один из самых талантливых преподавателей Казанского университета, настолько интересно и увлекательно рассказывала о строении клеток и структуре белков и других биологических макромолекул, что я уже не представлял себя без исследований в области клеточной и молекулярной биологии. Вот что значит вдохновляющие лекции!

Вообще, должен признаться, что при выборе университета у меня было две альтернативы биологическому направлению. В период моего обучения в средней образовательной школе я занимался в художественной школе и в это же время увлекся искусством ручного переплета. В целом это наталкивало меня на мысль продолжить образование в архитектурном институте на отделении дизайна. Однако туда я не прошел по конкурсу. Настолько, видимо, популярно было это направление. Второй альтернативой стала перспектива изучения программирования. В школе меня очень интересовала компьютерная графика. В общем, сфера моих интересов всегда охватывала что-то из области искусства и технических наук. В итоге самое первое впечатление от живых организмов как чего-то очень красивого и по-своему сложного перевесило все остальное и я стал студентом-биологом.

Уже тогда мне нравилась молекулярная биология. Здесь всегда есть чему удивиться, несмотря на простоту имеющихся у природы средств. Природа похожа на великого комбинатора, раскрывающего свои секреты только тем, кто долго за ним наблюдает. Поскольку меня интересовали, в частности, белковые молекулы, я доверился мнению старших коллег по кафедре микробиологии и попросил их подсказать мне лабораторию, где есть вакансия для студента и ведутся исследования белков. Такой лабораторией стала лаборатория инженерной энзимологии Казанского университета. Здесь я начал работать с особыми белками-ферментами, которые способны катализировать гидролиз — расщепление водой молекул рибонуклеиновых кислот (РНК). Называются такие белки рибонуклеазами, или, сокращенно, РНКазами.

РНКазы представляют собой наиболее изученный тип белковых молекул. С них и началась когда-то вся современная биохимия и молекулярная биология. Например, РНКаза из поджелудочной железы быка, которая именуется РНКазой A, была первым в мире белком, для которого расшифровали его аминокислотную последовательность, а также третьим по счету белком, для которого стала известна его пространственная, или третичная, структура. Тем не менее, как это часто и бывает в науке, чем больше мы узнаем, тем больше новых вопросов порождает наше сознание. Примерно сорок лет назад были получены первые сведения о том, что РНКазы могут подавлять развитие опухолей и убивать опухолевые клетки безопасным способом, а именно по механизму апоптоза — форме клеточной гибели, когда все внутреннее содержимое — ДНК, все внутриклеточные структуры, — разрушается. Поэтому апоптоз иногда называют «немой» гибелью. Это вызвало новый интерес к этим белкам.

В отличие от некроза — другой формы клеточной гибели, по механизму которой умирает клетка, имеющая несовместимые с жизнью повреждения,— при апоптозе содержимое опухолевых клеток не попадает на соседние клетки. Это значит, что РНКазы действуют на клетки опухоли более надежно, практично и более безопасно для организма. Кроме того, эти белки не затрагивают основной генетический материал клетки, состоящий из дезоксирибонуклеиновой кислоты, или ДНК, а значит, не обладают мутагенными свойствами — в отличие от большинства применяемых химиотерапевтических средств.

Надо сказать, что за почти сорок лет изучения РНКаз не выяснилось, какие именно особенности их структуры позволяют им проникать в опухолевую клетку. Тем не менее, было уже хорошо известно, что эти белки представляют опасность в значительно большей степени для опухолевых клеток, чем для здоровых. Такое свойство носит название «избирательность».

В 2009 году я начал работу над исследованием механизма взаимодействия положительно заряженных РНКаз с отрицательно заряженными поверхностями — по аналогии с поверхностью опухолевых клеток, которые тоже заряжены отрицательно. Именно разница в зарядах и позволяет РНКазам убивать опухолевые клетки, не нанося вреда обычным клеткам. Мы с коллегами исследовали РНКазу, синтезируемую почвенными бациллами — биназу, и обнаружили у нее димерные формы, то есть сложные формы, состоящие из двух скрепленных друг с другом молекул. Это событие и определило тему моей дальнейшей научной работы.

Дело в том, что способность белковых молекул образовывать димеры связана с наличием у них на поверхности участков, обладающих гидрофобными свойствами. Свойства гидрофобности нагляднее всего можно наблюдать во время сытного обеда, когда на поверхности супа в тарелке плавают капли жира. По мере остывания блюда маленькие капли жира сливаются друг с другом и образуют большие. Так же и с белками: в воде белки, обладающие участками поверхности, похожими по свойствам на масло, могут склеиваться между собой. Мне стало интересно, имеют ли молекулы биназы такие участки. Я построил на компьютере график изменения гидрофобности всего белка на протяжении всей его молекулы и обнаружил небольшой спиральный участок, который и назвал гидрофобным сегментом.

В биологии, на мой взгляд, все продукты научной работы должны основываться на серьезном теоретическом фундаменте. Теория должна немного забегать вперед перед практикой, но, конечно же, и оглядываться на нее — как в физике

Гидрофобность белка может определять и возможность его взаимодействия с мембраной опухолевой клетки. Это вполне обоснованное предположение и легло в основу предложенного мной нового механизма противоопухолевой активности некоторых РНКаз. Этот механизм помогает объяснить то, как такие белки могут проникнуть внутрь опухолевой клетки и привести ее к гибели. Во-первых, с помощью этого сегмента РНКаза может образовывать поры в мембранах эндосом — структур, с помощью которых человеческие клетки, например, захватывают из внешней среды питательные вещества.

Во-вторых, в каждой клетке человека есть особые органоиды, добывающие нам энергию при дыхании — митохондрии. Внешняя мембрана митохондрий весьма чувствительна к образованию в ней пор или иных дефектов. Именно это свойство позволяет запускать механизм клеточной смерти — при неблагоприятном воздействии (например, при сбоях в молекулярных механизмах дыхания, когда молекулярный кислород образует химически-активные формы, повреждающие внутренние структуры клетки) специальные клеточные белки (такие белки относятся к семейству Bcl-2) с помощью своих гидрофобных участков нарушают проницаемость наружной мембраны митохондрий, что приводит к гибели клетки. В опухолевой клетке контроль за апоптозом ослабевает и она продолжает делиться — но за счет гидрофобного сегмента РНКаза может мимикрировать под белок из семейства Bcl-2 и выполнять его функции. Знания о механизмах взаимодействия РНКазы с раковыми клетками помогут создавать более эффективные лекарства.

Все результаты исследования и личные соображения по поводу существующих в области изучения РНКаз проблем я защитил как дипломный проект и опубликовал в журнале «Medical Hypotheses» издательства «Elsevier». Пока я общался с рецензентами издательства, в научной литературе появились новые доказательства в пользу существования гидрофобного сегмента противоопухолевых РНКаз. Но пока что другие исследователи не нашли в этих белках то, что могло бы более полно объяснить полученные ими результаты, так что я готов с ними сотрудничать и надеюсь, что в следующих работах ученые уже будут ссылаться на мою работу.

Таким образом, в моей сегодняшней деятельности объединилось все, чем я когда-то начал увлекаться — биология, информатика и даже изобразительное искусство. Я выбрал в качестве своей специализации биоинформатику — одну из самых быстроразвивающихся областей современной науки, сочетающей в биологических исследованиях математические подходы и программирование.

Большинство самых продвинутых в научном плане лабораторий имеют в своем штате хотя бы одного специалиста в области биоинформатики. Поэтому я решил продолжить заниматься биоинформатикой в одном из самых крупных научных центров России, где активно исследуются гидрофобные взаимодействия биологических макромолекул, а именно в Институте биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова. Сейчас я учусь в аспирантуре и выполняю научно-исследовательскую работу в лаборатории моделирования биомолекулярных систем; нашей лабораторией руководит профессор Роман Гербертович Ефремов. В этом институте работало и работает много известных своими работами ученых и поэтому здесь сохраняется вдохновляющая рабочая атмосфера, что я считаю важным фактором для привлечения молодых специалистов. Думаю, что история института говорит сама за себя и именно поэтому я решил продолжить учиться в аспирантуре здесь, в Москве.

Мне кажется, что биоинформатика получит в нашей стране хорошее развитие во многом потому, что у нас всегда были сильные программисты и теоретики в области физики, химии и биологии. Это область, для работы в которой нужен только компьютер с доступом к базам данных — здесь не получится зависеть от поставок реактивов или чего-нибудь еще из-за границы. И хотя практическая сторона науки важна, на мой взгляд, все продукты научной работы должны основываться на серьезном теоретическом фундаменте. Теория должна немного забегать вперед перед практикой, но, конечно же, и оглядываться на нее — как в физике. У биологии, мне кажется, будет такая же система научного мировоззрения. Хотя, это в большей степени зависит и определяется мировоззрением самих исследователей.

Предсказывать будущие точки роста в молекулярной биологии сейчас, когда практически все биологические дисциплины переживают период быстрого и стремительного накопления самого разного рода фактов и огромного количества информации о геномах живых организмов, достаточно сложно. Однако, на мой взгляд, одни из самых интересных открытий лежат в области эпигенетики.

В простейшем приближении под эпигенетикой понимают изменения фенотипа, которые не зависят от изменения последовательности ДНК в геноме. Важно, что такое изменение может быть вызвано внешними по отношению к организму событиями — какими-то воздействиями окружающей среды. Известно, что геном может подвергаться химической модификации. Какие-то гены в результате такой модификации могут «замолчать», а какие-то могут внезапно «проснуться». Например, у однояйцевых близнецов при первом делении яйцеклетки геномы идентичны, но со временем на подрастающие организмы воздействуют разные факторы, и информация в их геноме искажается по-разному — это делает близнецов хоть немного, но разными по внешности и другим признакам. Кроме того, у близнецов из-за эпигенетических явлений может быть различная предрасположенность к раку или другим заболеваниям. Сейчас известно, что эпигенетические явления причастны и к возникновению некоторых типов рака.

Книги, которые советует Федор:

  • «Основы биохимии» Альберт Ленинджер

    «Основы биохимии» Альберт Ленинджер

  • «Эгоистичный ген» Ричард Докинз

    «Эгоистичный ген» Ричард Докинз

  • «Биомембраны» Роберт Геннис

    «Биомембраны» Роберт Геннис

Еще меня давно интересуют белковые молекулы, ставшие широко известными из-за способности вызывать коровье бешенство — прионы. Они обладают уникальной способностью к распространению своей структуры среди идентичных по химическому составу и аминокислотной последовательности белков, выполняющих в организме нормальную физиологическую функцию. В нормальном состоянии пока еще просто прионовые белки участвуют в образовании межклеточных контактов. Но при возникновении патологии прионовые белки меняют структуру и, накапливаясь, превращают мозг в подобие губки. Подобные заболевания, к сожалению, могут быть не только инфекционными, но и передаваться по наследству. Например, человек подвержен фатальной семейной бессонице — прионному заболеванию, которое может начаться у молодых людей в возрасте 30 лет. Есть несколько стадий развития заболевания, весьма коротких по продолжительности. На последних стадиях человек теряет способность засыпать и говорить. Все это сопровождается большой потерей веса. Лекарства пока не существует, но в основе этих заболеваний лежит загадка устройства и свойств прионного белка. Это широкое поле деятельности для биоинформатиков, и мне эта тема весьма интересна.

В дальнейшем мне хотелось бы продолжить заниматься биоинформатикой и молекулярным моделированием. Это настоящее и будущее современной биологии, поэтому владеть такими методами сейчас необходимо. Важно также, чтобы дальнейший прогресс в области изучения РНКаз осуществлялся в России. У нас есть для этого все условия. В любом случае, нужно продолжать работать в этом направлении, чтобы продвинуться в понимании молекулярных основ терапии онкологических заболеваний. Здесь не все так просто. Хотя, кто знает, возможно, первый эффективный противоопухолевый препарат появится именно в нашей стране. Мне бы этого хотелось, и поэтому я желаю моим коллегам из России всяческих успехов в этой области.

Узнать больше