Родился в семье профессора психиатрии (в 1940-х репрессирован и погиб в лагерях). Окончил лесотехнический институт в 1955, до 1974 преподавал математику в школах рабочей молодежи. Подлинная жизнь Мамлеева была подпольной. С 1953 он занимался индийской философией, теософией, эзотерическими и оккультными учениями. С 1958 его московская комната становится местом встреч писателей и художников, близких ему по духу. Тогда же появляется в СССР оккультный самиздат. С 1953 по 1973 Мамлеев написал более ста прозаических произведений. В самиздате распространялись его тексты и магнитофонные пленки с записью его чтений. Летом 1974 он получил разрешение эмигрировать, до 1983 жил в США, затем переселился в Париж. Первая публикация состоялась в 1975 в журналах «Новый журнал» и «Третья волна», позже представительная подборка рассказов появилась в альманахе М. Шемякина «Аполлон-77». После выхода в США на английском языке сборника «The Sky Above Hell» (1980), названного по одному из рассказов — «Небо над адом», писатель был принят в члены ПЕН-клуба. В 1985 он закончил роман «Московский гамбит», первое описание эзотерических подпольных кружков в Москве 60-х гг. Написанный в 1966-1968 роман «Шатуны» только через 20 лет нашел издателя. В 1994 Мамлеев вернулся в Москву. В 2007 указом президента России награжден орденом Дружбы.