Доказательная медицина призвана уберечь пациентов (и их кошельки) от ненужных медицинских назначений, не допустить на рынок бесполезные или, того хуже, опасные препараты, помочь врачам быть в курсе современных методов лечения. Одновременно она поднимает множество вопросов о медицинской этике, стандартах здравоохранения и рентабельности фармбизнеса. О том, как регуляторы лавируют между интересами пациентов и фармкомпаний, почему ссылка на PubMed — еще не знак качества и зачем некоторые «доказательные» врачи выписывают пациентам гомеопатию, T&P поговорили с научным журналистом, автором книги «0,05. Доказательная медицина от магии до поисков бессмертия» Петром Талантовым.

— Арчи Кокран боролся с убеждением, что «медицины много не бывает». Бывает ли слишком много доказательной медицины? Я имею в виду огромное количество зачастую противоречивых публикаций, которые находятся через тот же PubMed. Есть ли опасность, что в какой-то момент количество информации будет, грубо говоря, неперевариваемым?

— Оно уже такое. У меня в книжке есть глава, которая называется «28 миллионов исследований» — это название устарело, пока книга печаталась: сейчас там 29 млн исследований. Количество публикаций, доступных через PubMed, растет безумными темпами, и там при желании можно найти исследования (во всяком случае, если читать только заголовок и абстракт), которые подтверждают практически любой тезис. Но ссылка на PubMed еще не делает любое утверждение доказательной медициной: все эти данные надо уметь критически оценивать, систематизировать.

Арчи Кокран (1909-1988)
Шотландский врач, пропагандировал использование рандомизированных контролируемых испытаний. Считал необходимым назначать только те лекарства и методы, которые доказали свою эффективность, и отвергать не имеющие доказанной эффективности.

Нормально, когда у разных исследований разнонаправленный результат. То, как они проводятся, к этому предрасполагает. Причин много, поэтому обывателю довольно сложно интерпретировать этот массив данных.

У фразы «слишком много доказательной медицины» есть еще один аспект: доказательная медицина превращается в маркетинговый инструмент. Уже появились «доказательные гомеопаты». В социальных сетях, особенно в Instagram, попадается огромное количество аккаунтов, где в профиле написано что-то про доказательную медицину, а публикуются очень странные вещи.

Существует еще своеобразный доказательный фетишизм. Например, есть пирамида доказательности различных типов исследований. Если применять ее бездумно, получится глупость вроде «Вред от курения не доказан, потому что подтвержден только наблюдательными исследованиями. Давайте проведем рандомизированный эксперимент на 3 тысячах людей — и тогда посмотрим. Если у тех, кто курит, будет чаще возникать рак легкого, тогда мы сможем с полным основанием утверждать, что курение вредно». Конечно, это абсурдное заявление. Так бывает с любой концепцией, когда люди берут отдельные тезисы и применяют их не там и не так, как предполагает сама концепция.

— Если какое-то исследование оказалось неуспешным, я думаю, у его авторов не очень сильная мотивация публиковать результаты и рассказывать, как они облажались…

— Не «они облажались», а результат отрицательный.

— Отсутствие таких публикаций влияет на картину в целом? И само сообщество как-то заинтересовано в том, чтобы такие публикации все же появлялись? Об этом есть какая-то дискуссия?

— Даже не дискуссия, а признанная проблема. Из нее есть как минимум два следствия.

Во-первых, это затрудняет метаанализ — вторичные исследования, которые объединяют результаты отдельных исследований, позволяя сделать некий общий вывод. Если по какой-либо теме публикуются исследования только с положительным результатом, понятно, что результат метаанализа будет смещен в сторону положительного результата.

Во-вторых, даже исследование с отрицательным результатом может спасти жизни, дав дополнительную информацию о каких-либо побочных эффектах. Печальные примеры, когда люди не делились этой информацией, потому что не видели перспектив для публикации, были.

Я видел, кстати, исследования, которые показывают: авторы считают, что их не опубликуют, если они отправят в журнал статью с отрицательным результатом, но на самом деле не все так плохо. Шансы ниже, но не то чтобы «гарантированно не возьмут».

Идет дискуссия о том, что же с этим делать. Например, считается правильным и полезным предварительная публичная регистрация клинических исследований, чтобы любой в интернете мог найти и посмотреть, что с этими исследованиями было потом, были ли опубликованы положительные результаты или не было опубликовано ничего.

Есть еще один аспект: средства массовой информации. Было интересное исследование, которое делали Иоаннидис и Шонфельд. Они смотрели исследования, которые изучают связь какого-нибудь воздействия с риском развития заболевания в будущем — например, о том, что какие-то продукты увеличивают или, наоборот, снижают риск онкозаболеваний. И обнаружили, что медиа опубликовали новость, только если связь была обнаружена — условно говоря, если можно было написать: «Зеленые яблоки защищают от [болезни]» или «Помидоры вызывают [болезнь]». В половине случаев последующие метаанализы не подтверждали первичные находки, но опровержения в СМИ уже не попадали. Из-за этого

у обывателя в голове каша: ему кажется, что все время что-то открывают. В результате возникают вспышки всяких безумных идей —

то отказ от каких-то продуктов, то, наоборот, массовое увлечение.

Но я отмечу: неправильно говорить, что если результаты отрицательные, значит, исследователи облажались. Облажались они, если при публикации отрицательный результат подали как положительный (это называется «спин»), а потом попались. Это, к сожалению, встречается очень часто — когда из называния и абстракта складывается впечатление, что результат исследования положительный, хотя на самом деле это не так.

Как изобрести лекарство, не обанкротиться и никого не убить

— В вашей книге — там, где вы рассказываете, как ученые создают новые лекарства, тестируют их на животных, а потом на людях — есть сноска: «В России требования к токсическим тестам несколько отличаются от общемировых, что иногда позволяет российским разработчикам не проводить некоторые из тестов». Кто формирует эти стандарты?

— Есть правила проведения экспертизы лекарственных средств, определяемые приказом Министерства здравоохранения. Получается, что общие вещи регламентируют депутаты на уровне федеральных законов, а конкретику —Минздрав в подзаконных актах.

Оговорка: это ситуация на настоящее время и на следующий год. С 2021 года начинают действовать иные правила Евразийского экономического союза — они будут иметь прямое действие: в случае противоречия надо будет подчиняться им, а не федеральным законам или минздравовским приказам.

Ознакомиться с ними можно уже сейчас. Они достаточно прогрессивные;

если все будет реализовано так, как написано на сайте Евразийской экономической комиссии, то это очень здорово: у нас будет одно из самых прогрессивных законодательств в сфере обращения лекарств в мире.

Но, к сожалению, есть основания немножко опасаться.

Вот пример, с которым я столкнулся буквально вчера. Когда новое лекарство выводят на рынок, комиссия экспертов оценивает баланс потенциальных пользы и вреда, пишет по этому поводу экспертное заключение. И в 61-ФЗ есть абсолютно замечательное современное положение о том, что оно должно быть опубликовано в интернете. Это очень здорово, современно и позволяет каким-то внешним структурам контролировать процессы, на основании которых лекарство было выпущено на рынок, вмешиваться, звонить в колокола, делать запросы и так далее. Абсолютно нормальная практика — так, например, делает американский регулятор FDA. Но на практике Минздрав не размещает ничего. Они выпустили какой-то подзаконный акт, где написано: мол, да, мы размещаем эти данные в интернете, но в разделе, закрытом паролем, и, где он размещен, мы никому не скажем, а пароль мы выдадим только заявителю, то есть компании, которая произвела лекарство. Абсолютно циничная и издевательская практика сводит вполне — без шуток! — прогрессивное положение закона на нет. Я надеюсь, что новые правила постигнет менее печальная судьба и все будет хорошо.

— Вы упомянули FDA. И в огромном количестве публикаций, посвященных доказательной медицине и проблемам обращения лекарственных средств, постоянно упоминается FDA. Это золотой стандарт, идеальный регулятор?

— FDA существует давно, работает вполне эффективно: многие процессы формализованы, очень высокий уровень прозрачности. Есть и постоянная критика, достаточно обоснованная. Тем не менее это сильный регулятор. Я бы не хотел использовать термин «золотой стандарт», но если условно делить регуляторов на сильных и слабых, то FDA — это действительно сильный регулятор.

Минздрав — наверное, слабый. Как сторонний наблюдатель я бы сказал, что во многих аспектах деятельность Минздрава в части регулирования обращения лекарственных средств носит скорее имитационный характер. Скорее всего, это связано с недостатком финансирования; где-то, может быть, с недостатком политической воли.

Вот еще один пример, его часто вспоминают — допустимое количество участников клинических исследований на регистрационных испытаниях, например, III фазы. Американский стандарт требует нескольких сотен участников, и чаще всего их от тысячи (а если это кардиопрепараты, то в последнее время в исследованиях III фазы участвуют по 10–20 тысяч человек). В России количество не определено. Минздрав, судя по всему, каких-то таких серьезных требований не выдвигает, и препараты выходят на рынок часто после исследований, где участвовало дай бог если несколько десятков человек. Логика такая: рынок маленький, все нищие, исследования — это дорого (порядка 30 000 рублей на одного участника), а нам же нужно поддерживать отечественного производителя. Но в итоге основания доказательства эффективности и безопасности лекарств часто недостаточно убедительны.

Фазы клинических исследований
I фаза: участвуют до нескольких десятков здоровых человек. Задача — убедиться, что вещество-кандидат безопасно для человека.  
 
II фаза: участвуют от 300 до 500 добровольцев с целевым заболеванием. Задача — убедиться, что вещество-кандидат может лечить людей, и определить оптимальные схемы лечения.  
 
III фаза: участвуют до нескольких тысяч пациентов. Задача — подтвердить, что выбранный в КИ II фазы режим лечения эффективен для большой и разнообразной группы пациентов.  
 
Приведенные цифры неактуальны для России, где требования к тестам отличаются от общемировых.

Еще меньше видна деятельность Минздрава России в области постмаркетинговых исследований. На момент, когда препарат выпускают на рынок, у нас есть предварительные данные о его безопасности на основе регистрационных испытаний. Но в ряде ситуаций необходимо продолжить испытания уже после поступления препарата в продажу, если есть какие-то сомнения в его безопасности.

Например, в 2015 году на рынок вышел флибансерин, претендовавший на роль «женской виагры». Ожидалось, что он станет блокбастером, но за все время было выписано только несколько сотен рецептов: препарат не выстрелил, потому что он несовместим с алкоголем. При выпуске его на рынок FDA потребовало дополнительных длительных наблюдений. Минздрав в подобной активности не замечен — возможно, какие-то постмаркетинговые исследования происходят, но это единичные случаи, и систематической работы в этом направлении не ведется.

— Фармкомпаниям может быть дорого и сложно проводить адекватные испытания. Бесспорно, интересы пациентов превыше интересов компаний. Но и у компаний должна быть мотивация браться, например, за дорогие и рискованные проекты, которые потенциально могут привести к изобретению важных лекарств. Есть вообще какие-то механизмы?

— Например, ускоренные испытания — они возможны для лекарств, по которым есть предварительные данные, свидетельствующие о том, что потенциальная эффективность выше потенциальной опасности, при этом состояние, которое они лечат, угрожает жизни и нет других способов помочь пациентам. Аргументы апеллируют к этике: до момента, когда будут проведены все необходимые по стандартной процедуре испытания, больные могут не дожить.

Есть финансовые механизмы стимулирования разработки препаратов для лечения орфанных заболеваний, которые серьезно снижают качество жизни или угрожают жизни пациента, но встречаются крайне редко.

Я часто слышу, что ученые работают на благо общества, разрабатывают лекарства, которые спасают жизни, а все эти бюрократы со своими правилами и моралисты со своими этическими принципами им только мешают. Ошибка тут в том, что

то, что разрабатывают ученые, считается заведомо полезным. Но это не так:

почти всегда у лекарства есть побочные эффекты. Не потому, что ученые криворукие, и не потому, что им работать нормально не дают. Просто те мишени в организме, на которые направлено действие лекарства, в силу эволюционных причин работают в разных местах, и любое действующее вещество действует на них по всему организму. Это неизбежное зло, и вопрос в том, что будет перевешивать — потенциальная польза или потенциальный вред. А это станет известно только после всех клинических испытаний.

Например, если взять проекты новых лекарств по лечению онкозаболеваний, то от I фазы исследований до выхода на рынок доходит где-то 5% препаратов. Сейчас, судя по всему, эта доля будет увеличиваться: благодаря прорыву в разработке биомолекулярных препаратов, похоже, есть реальные шансы на то, что эта статистика улучшится.

Бывают, конечно, ситуации, когда баланс пользы и вреда хороший, но препарат не выходит на рынок по коммерческим причинам — например, потому что за время исследований конкурент выпустил аналогичный препарат.

— Фармкомпании проводят исследования препаратов своих конкурентов, или это слишком дорого?

— Считается, что сравнивать новое лекарство надо не с пустышкой (плацебо), а с лучшей из существующих альтернатив, поэтому, если на рынке есть действующее лекарство, в III (иногда во II) фазе новое лекарство сравнивают с уже существующими.

Врачи и пациенты

— В книге вы приводите пример с постмаркетинговым исследованием влияния некоего препарата на беременных женщин. Но если по результатам клинических испытаний в III фазе влияние препарата на беременных неизвестно, кто вообще будет им этот препарат назначать?

— Регулятор может посчитать, что какое-то количество беременных женщин все равно будут принимать этот препарат. И надо понять, какими могут быть последствия, потому что даже клинические испытания на беременных животных не дают четкого предсказания.

Например, в случае с уже упоминавшимся флибансерином регулятор потребовал, чтобы предупреждение о несочетаемости с алкоголем было размещено прямо на упаковке, а не просто где-то в инструкции. Но если бы люди всегда делали то, что написано, многих проблем бы не было. Поэтому FDA добавило дополнительное требование: чтобы получить рецепт на флибансерин, надо пройти короткий тренинг. Никакая надпись на упаковке не гарантирует, что люди будут следовать инструкции.

— Если говорить о лекарствах, которые попадают к тем, к кому попасть не должны, — какая в России ситуация с выписыванием лекарств не по назначению?

— Не видел, чтобы кто-то это считал, но, по ощущениям, большая часть продаж лекарств в России — off-label. В случае витаминов, наверное, 95%, а то и 99%.

Много ли в России людей с цингой? А сколько витамина C продают и принимают?

Например, для лечения простуды? Или все эти биохакеры: люди пьют для продления жизни метформин, который вообще не для этого предназначен.

— Если врач выписывает мне адекватный препарат, но, например, неадекватную схему, у меня как у пациента есть хоть какой-то способ вовремя это понять? Или все, что я могу, — это писать каждый раз в фейсбуке: «Посоветуйте нормального доказательного невролога (педиатра, etc.)»?

— Я даже не знаю, что предложить. Можно, придя домой, погуглить клинические рекомендации Минздрава. Но среди российских клинических рекомендаций есть документы разного качества — иногда в них содержатся очень странные вещи. В качестве примера можно привести рекомендации по острому ишемическому инсульту, которые даже со скандалом убрали с сайта Минздрава: они были в целом хорошие, но там был позорный раздел с нейропротекторами, у которых нет доказанной эффективности, безопасности.

Можно искать систематические обзоры, но я не уверен, что любой пациент сможет интерпретировать эту информацию.

Я в интернете вижу всякие статьи типа «Семь причин заподозрить, что с вашим врачом не все в порядке». В них, как правило, есть здравое зерно, но речь о таких триггерах, как «врач отговаривает делать прививки, ссылаясь на заговор фармацевтических компаний и мирового империализма».

Бывает, что и доказательные врачи нет-нет да и делают что-то странное. Мне, например, абсолютно здравомыслящие врачи рассказывали, как они выписывают пациенту гомеопатию, понимая, что она не работает, но считая, что пациент от них чего-то такого ждет. Логика такая: вреда от гомеопатии не будет, так что лучше выписать ее, чтобы сохранить лояльность пациента, а то он уйдет к другому врачу, который его отговорит от прививок ребенку и выпишет пиявки.

Невозможно прийти на прием и требовать предъявить удостоверение нормального врача. И нет простого ответа на этот вопрос.

— У меня еще один вопрос, на который нет простого ответа, но я не могу его не задать: когда я подписываю информированное согласие, как я могу быть уверена, что меня действительно адекватно проинформировали?

— Это серьезная этическая проблема. Дело в том, что даже врачи, которые информируют пациентов, могут сами не быть на 100% информированными. И в силу образования, бэкграунда и других вещей пациент, скорее всего, поймет лишь какую-то часть той информации, которую ему дают. И абсолютно правы люди, которые говорят, что «информированное согласие» так только называется.

Это нерешаемая проблема. Мы не можем впихнуть пациенту в голову весь тот контекст, который есть у исследователей, информацию о каких-то потенциальных проблемах, не явных, а известных из смежных исследований. Но важно делать для информирования все возможное, понимая, что идеально не получится.

Главное — не вводить пациента в заблуждение осознанно. Ведь эти правила возникли после абсолютно жутких историй, которые имели место в прошлом, когда пациенту не сообщали даже базовые вещи. Например, вообще не говорили ему, что он участвует в клиническом эксперименте. Либо утаивали наличие адекватного лечения, как это было в Таскиги.

Исследование сифилиса в Таскиги
Медицинский эксперимент, длившийся с 1932 по 1972 год в городе Таскиги под эгидой Службы общественного здравоохранения США. Для исследования натурального течения заболевания сифилисом 600 чернокожим пациентам, находившимся под медицинским наблюдением, в течение нескольких десятков лет не сообщали о доступных методах лечения.

— Когда мы с вами говорили про работу регуляторов, мы обсуждали интересы пациентов и интересы фармкомпаний. А у врачей в доказательной медицине есть какие-то интересы?

— Есть очень важная и очень сложная проблема, связанная с уголовным преследованием врачей за то, что у них умер пациент. В последнее время идут разговоры об ужесточении требований к соблюдению клинических рекомендаций. Врач, как правило, не успевает одновременно лечить пациентов и читать научные журналы (исследование 2009 года показало, что для этого ему нужно, чтобы в сутках было 29 часов без учета времени на сон и еду). Чтобы решать эту проблему, придуманы клинические рекомендации, в которых научные публикации проанализированы экспертными группами, оценены и систематизированы.

Но клинические рекомендации не закрывают 100% возможных ситуаций: это в принципе невозможно. И само качество клинических рекомендаций может быть разным.

Поэтому, с одной стороны, если требования к исполнению клинических рекомендаций ужесточатся, гипотетически это на благо пациента. А с другой — это может привести к лавинообразному увеличению и так неадекватно большого количества уголовных дел против врачей.

Здесь есть огромная проблема: установить причинно-следственную связь между действиями врача и гибелью пациента на самом деле очень сложно. Мы не можем вернуться в прошлое и посмотреть, как бы изменилась судьба пациента, если бы врач поступил по-другому. Экспертизы основаны на теоретических допущениях о том, что могло бы произойти, но эксперты тоже могут ошибаться. Здесь очень сложный баланс между интересами пациента, интересами врача и снова интересами государства, потому что, делая те или иные назначения, врач влияет на стоимость оказания медицинской помощи.

Бывает всякое, но врачи-убийцы — это все-таки скорее что-то из дурного кино. Обычно это люди, которые правда стараются спасти людей. И многие могут незаслуженно оказаться на скамье подсудимых. И, к сожалению, на вопрос, что с этим делать, опять нет простого ответа.