«Фармкомпании давно разработали средство от рака, но скрывают его, потому что им выгоднее постоянно продавать вам малоэффективные лекарства, чем один раз — то, что реально вылечит», — считают некоторые поклонники теорий заговора. Однако современная наука и законодательство устроены так, что изобрести что-то полезное втихомолку не получится: на каждом этапе требования регуляторов и собственные амбиции вынуждают ученых и фармкомпании громко трубить об успехе (а иногда и преувеличивать его). Почему же лечение рака до сих пор такое сложное, а идеальное лекарство не изобретено? Объясняет биолог Мария Кондратова — T&P публикуют отрывок из ее книги «Кривое зеркало жизни».

И числом, и умением!

[…] Поиск потенциальных лекарственных субстанций многие века был делом скорее интуиции и везения, чем расчета — вспомните историю пенициллина, выделенного из плесени, которая случайно выросла на чашке с бактериальной культурой у Флеминга, или иприт, ставший родоначальником химиотерапии. Везение продолжает оставаться немаловажным фактором успеха, однако в наши дни поиск потенциальных лекарств стал гораздо более целенаправленным. Понимание того, что в основе любого физиологического процесса лежит сеть определенных молекулярных взаимодействий, привело к формированию концепции «лекарственной мишени», целенаправленного воздействия на которую и добиваются ученые, занимающиеся разработкой новых лекарств в наши дни.

Лекарственная мишень может быть более или менее доступна прямому воздействию в зависимости от того, находится она на поверхности клетки, циркулирует в крови (как большинство токсинов) или же действует внутри клетки. В первом и втором случае основным направлением фармацевтических исследований становятся поиск и оптимизация специфических антител к данной целевой молекуле. Моноклональные антитела, о которых подробно говорилось в предыдущей главе, берут на себя решение многих фармацевтических задач, но не всех. По-прежнему непростой проблемой остается поиск препаратов, действующих на мишени, которые находятся внутри клетки, куда белки проникнуть не могут. Здесь на помощь биологам приходят химики.

До середины 1980-х годов биологическую активность новых веществ — кандидатов в лекарства — изучали, как правило, на животных либо на клеточных культурах. Такие исследования длились долго и были сильно ограничены в количестве и разнообразии тестируемых веществ. (За неделю плотной работы при таком подходе в среднем можно было оттестировать 20–50 соединений.) Все кардинально изменилось с появлением технологий так называемого высокопродуктивного скрининга, в ходе которого за несколько дней можно провести тестирование на конкретную мишень сотен тысяч и миллионов соединений. Появление этого метода значительно ускорило процесс поиска новых активных молекул. Как правило, на первых этапах проводится скрининг больших и разнообразных массивов (библиотек) химических веществ. В настоящее время большинство крупных фармкомпаний и исследовательских центров имеют такие коллекции веществ и регулярно пополняют их новыми соединениями, чтобы обеспечить как можно более разнообразный состав молекулярной библиотеки.

Первичный скрининг никогда не дает готовое лекарство. Однако полученные данные по активности того или иного вещества или группы веществ (хитов) становятся отправной точкой для дальнейшего поиска и «оптимизации» активных молекул. Оптимизация хитов включает зачастую синтез сотен и тысяч различных соединений, пока не будет достигнута нужная активность. Чтобы сократить число лабораторных экспериментов, ученые используют компьютерные методы исследования. Анализ трехмерной структуры белка, взятой из Банка данных белковых структур (PDB), может подсказать потенциальные точки (сайты) связывания для будущих лекарств, а дальнейшее компьютерное моделирование молекулярных взаимодействий предскажет пути оптимизации дизайна вещества (чаще группы веществ), способного связаться с данным белком в выбранных местах (эдакий биохимический пазл), и т. д. […]

© obewon / istockphoto.com

© obewon / istockphoto.com

Тайное становится явным

[…] Для того чтобы в первом приближении заставить пошатнуться миф «Средство от рака существует, но ученые и (или) фармкорпорации скрывают его от общества», достаточно обратиться к самой что ни на есть бытовой логике. От рака умирают не только обычные люди, но и весьма богатые, знаменитые, влиятельные персоны, люди-кумиры, такие как Дмитрий Хворостовский или Стив Джобс. Трудно представить, чтобы среди разработчиков тайного суперлекарства, существуй оно на самом деле, не оказалось бы ни одного поклонника Apple. Так же как невозможно представить себе фармацевтическую корпорацию, владеющую подобным секретом и удержавшуюся от искушения вылечить столь богатого и влиятельного пациента. (Единичное выздоровление всегда можно списать на спонтанную ремиссию, так что риск разоблачения тут был бы ничтожен, а возможные выгоды — огромны.) И все-таки, ко всеобщему глубокому сожалению, Джобс умер.

Любая «теория заговора» в науке базируется на архетипических историях об ученых-одиночках, совершающих переворот в научной картине мира.

Пастер и Флеминг в свое время действительно могли бы утаить сделанные открытия, что, вероятно, отсрочило бы появление вакцины от бешенства и открытие антибиотиков на пару десятков лет. Но современная фундаментальная наука устроена иначе, чем даже 100 лет назад, а уж такая прикладная задача, как разработка нового лекарственного препарата, и подавно требует участия десятков, если не сотен людей, полностью посвященных в происходящее. Предположить, что все они окажутся упертыми маньяками-человеконенавистниками, думающими исключительно о выгоде нанявшей их фармацевтической компании, — даже в «голливудской логике» фильмов о суперзлодеях подобный сценарный ход кажется чересчур неправдоподобным. Парочка суперзлодеев — это еще куда ни шло, но сотня — явный перебор. Разумеется, настоящего конспиролога никакими доводами не проберешь, но, к счастью, таких упертых не много. Будем надеяться, что вам повезет.

Впрочем, шутки в сторону — существуют и более глубокие и далеко не столь «бытовые» объяснения того факта, что современная онкофармакология (а шире — современная наука в целом) может порой преувеличивать свои достижения, но не в состоянии скрыть их. Эти объяснения коренятся в принципах организации научного поиска в наши дни.

Дело тут не в каких-то особых личных качествах ученых. Фундаментальной наукой занимаются отнюдь не святые, а самые обычные люди со своими слабостями и недостатками. А уж прикладные исследования фармацевтических компаний и вовсе ставят во главу угла исключительно будущую доходность. И в науке, и в фарминдустрии периодически происходят скандалы из-за подлогов (реже, чем в других сферах, но случаются). Однако, если присмотреться к этим разоблачениям, легко увидеть, что они всегда связаны с преувеличением того или иного эффекта и никогда — с преуменьшением. И подобная закономерность далеко не случайна.

Рассмотрим в общих чертах процесс разработки лекарства на основе предложенных химиками активных субстанций, технология получения которых была описана выше. Часто он начинается в какой-нибудь независимой биологической или медицинской лаборатории.

Фармацевтические корпорации редко ведут свои исследования «с нуля», обычно они лишь «снимают сливки» с результатов фундаментальной науки.

Получив от коллег вещества, которые связывают предполагаемую «лекарственную мишень», биологи начинают изучать их биологическую активность сначала в культурах клеток, а потом на лабораторных животных — мышах или крысах.

Результаты своих экспериментов ученые в обязательном порядке должны публиковать в научных журналах: количество и рейтинг научных статей — это главный критерий успеха в современном научном мире. Причем, поскольку онкологической тематикой занимается очень много ученых, в этой области особенно важно не просто совершить открытие, но успеть опубликовать его первым. Успел — слава и денежные гранты для новых исследований достанутся тебе. Не успел — уйдут в другой институт. В такой ситуации «придерживать» многообещающие результаты — себе дороже.

С точки зрения научного метода отрицательный результат — тоже результат, но на практике дела обстоят совсем не так радужно. Опубликовать статью, состоящую из одних лишь «не» — «не действует», «не влияет», «не изменяет», — очень сложно. Это приводит к тому, что ученым приходится раз за разом «изобретать велосипед». Из-за того что результаты неудачных экспериментов почти никогда не публикуются, такие эксперименты обречены повторяться снова и снова. Однако есть у подобной расточительности и своя положительная сторона. Во-первых, очень сложно опубликовать ложное сообщение о неэффективности потенциально интересного вещества, чтобы «закрыть тему». Во-вторых, эффект, по небрежности пропущенный одной лабораторией, может быть обнаружен в другой при повторной постановке опыта.

Если научный институт видит в результатах изысканий своих сотрудников коммерческий потенциал, он может запатентовать ту или иную молекулу, тот или иной метод. Но патентование — это публичная официальная процедура. Чтобы защитить свои права на интеллектуальную собственность, ее необходимо обнародовать. Если же просто «спрятать открытие под подушкой», то на него с высокой вероятностью наткнется кто-то другой. Такая система (от которой многие исследователи далеко не в восторге) побуждает отдельных, не слишком щепетильных ученых преувеличивать свои достижения, но совершенно не располагает скрывать их.

Прежде чем активная молекула станет лекарством, она должна пройти множество проверок — на токсичность, на усваиваемость, на канцерогенность — и показать свою эффективность сначала в экспериментах на животных, а потом в клинических испытаниях на людях. Эти проверки требуют огромных финансовых вложений, которые могут достигать нескольких миллиардов долларов. Такие затраты ни одной лаборатории не по карману. Кроме того, биологические институты, работающие с клеточными культурами и лабораторными животными, просто не имеют права организовывать исследования с участием пациентов. Поэтому, проведя предварительные опыты на животных и убедившись в хорошем потенциале метода, ученые, как правило, предлагают свою разработку фармацевтической компании.

Та изучает результаты исследований (обращая внимание на качество и количество публикаций в том числе) и, если находит их достаточно перспективными, вкладывает деньги в разработку препарата. Скрывается ли этот факт? Вовсе нет. Фармацевтическая корпорация, как любой бизнес, стремится увеличить свою капитализацию и привлечь побольше рыночных средств. Открытие нового направления повышает стоимость акций компании, поэтому о нем будут трубить на всех углах. А вот если лекарство-кандидат не оправдает возложенных на него ожиданий, то это, напротив, будут замалчивать до последнего, чтобы избежать обвала.

Так же как и в науке, в фармацевтическом бизнесе иногда бывает выгодно преувеличить свои успехи, но никогда — преуменьшить.

Крупных компаний на лекарственном рынке несколько. Узнав о том, что конкуренты взялись разрабатывать перспективное направление, другие игроки начинают собственные исследования. Молекула или антитело запатентованы? Не беда, можно попытаться найти аналог для химического вещества или синтезировать другое антитело с похожей активностью. Наличие конкуренции и высокая стоимость клинических испытаний не дают компании-лидеру расслабиться и «почивать на лаврах». Вот, например, как на сегодняшний день обстоят дела с иммунотерапией нового поколения на основе ингибиторов контрольных точек иммунного ответа. В 2011 году компания BMS выпустила на американский рынок уже упоминавшийся препарат «Ипилимумаб» (торговое название Yervoy). В 2014 году эта же компания вывела на рынок «Ниволумаб» (Opdivo). В том же году компания Merck выпустила «Пембролизумаб» (Keytruda). В 2016 году корпорация Roche совместно с компанией Genentech представили «Атезолизумаб» (Tecentriq), а в 2017 году на рынке появились еще два препарата — «Авелумаб» (Bavencio) и «Дурвалумаб» (Imfinzi). Первая разработка стала результатом сотрудничества сразу трех больших фармацевтических компаний — Merck KGaA, Pfizer и Eli Lilly, вторая — плодом кооперации двух компаний, MedImmune и AstraZeneca. Этот краткий обзор новостей фармацевтического рынка держит в напряжении не хуже репортажа с марафонского забега: «Бегун под номером “43” вырвался вперед… Но нет, на повороте его обходит бегун под номером “112”…» Компании в этом «забеге» буквально «дышат в спину» друг другу. Победитель получит если не «все», то, во всяком случае, многое. Опоздавший потратит те же миллиарды долларов зря — захватить пустующий рынок неизмеримо легче, чем пытаться отвоевать кусок, который успели «застолбить» твои конкуренты.

Фармацевтические корпорации ускоряют выход лекарства на рынок как могут. Частенько в жертву этой гонке приносится детальное исследование побочных эффектов, иногда эффективность препарата преувеличивается в недобросовестной рекламе. Это нехорошо, но выгодно и потому объяснимо. Но «закрытие» препарата, уже готового к массовому производству, влечет за собой гарантированные многомиллиардные убытки и «головы с плеч». На подобную меру компании идут лишь в исключительных случаях и никогда из соображений «вдруг препарат окажется слишком эффективным и другие наши лекарства станут не нужны», но всегда по причине всплывших побочных эффектов, чреватых огромными исками со стороны пациентов. Важно понимать, что оценить эффективность препарата заранее — до клинических испытаний — невозможно. Препарат, показавший впечатляющую эффективность на крысах, может оказаться совершенно неэффективным в отношении людей. Так что на этом этапе скрывать фармацевтической компании просто нечего, а после клинических испытаний скрыть их результаты почти нереально. Формат современного медицинского эксперимента с участием людей требует абсолютной прозрачности и информированного согласия от пациентов и врачей (иначе его результаты просто не будут признаны официальными инстанциями и деньги окажутся потрачены впустую). Количество людей, вовлеченных в процесс на данном этапе, исчисляется уже сотнями, а иногда и тысячами. Какая уж тут «абсолютная секретность»…

Так устроен союз фундаментальной науки и прикладной фармакологии в наши дни. Слабые стороны подобной системы видны, что называется, невооруженным глазом. Запредельно высокая стоимость клинических испытаний оборачивается дороговизной новых онкопрепаратов, а стремление к публикации «любой ценой» приводит к тому, что ученые самокритично называют «низкой воспроизводимостью» целого ряда опубликованных научных результатов. Все же одного у нее не отнять — эта система исключает возможность сокрытия важной научной информации (во всяком случае, в таких конкурентных областях, как молекулярная онкология). Тайное в ней неизменно становится явным.

Факт: самым известным случаем отзыва с рынка уже одобренного медицинского препарата стала история «Талидомида» — снотворного, совершенно безопасного для лабораторных животных, но обнаружившего тератогенный эффект у человека. Женщины, принимавшие этот препарат во время беременности, рожали детей с выраженными уродствами, например без рук. Талидомидовая трагедия, в результате которой в мире в период с 1956 по 1962 год родилось около 10 000 детей с врожденными уродствами, заставила многие страны пересмотреть существующую практику лицензирования лекарственных средств и ужесточить требования к клиническим испытаниям препаратов. Фармацевтическая компания была обязана выплатить значительные денежные компенсации семьям пострадавших детей, но иски в ее адрес (уже от самих выросших жертв) продолжают поступать до сих пор.

© PAVEL IARUNICHEV / istockphoto.com

© PAVEL IARUNICHEV / istockphoto.com

Персональная медицина — светлое будущее человечества

Скорость прироста научных данных меняет не только облик академической науки. Постепенно на стыке взаимодействия научных лабораторий, фармацевтических компаний и медицинских учреждений начинают вырисовываться контуры нового подхода к лечению рака и других сложных заболеваний. Этот подход по-русски называют «персональная медицина», хотя зарубежные исследователи предпочитают использовать термин precision medicine — точная медицина. Суть его в краткой форме можно выразить формулой «лечить не болезнь, а больного».

Эта максима подразумевает, что,

преломляясь в особенностях организма, обусловленных его уникальным генотипом и неповторимой личной историей, любая болезнь — а особенно такое многоликое и многофакторное заболевание, как рак, — приобретает индивидуальные черты,

без учета которых не может быть эффективного лечения. […]

В идеальном (но уже обозримом, а частично даже и воплощаемом) будущем лечение злокачественных опухолей представляется таким: пациент обращается к врачу, тот берет у него на анализ небольшой фрагмент опухоли. Определяется генотип новообразования, сравнивается с генотипом здоровых клеток пациента, выявляются ключевые и сопутствующие мутации. Одновременно проводится анализ клеток микроокружения опухоли, позволяющий понять механизмы, вовлеченные в угнетение местного иммунного ответа. Анализируются особенности местного энергетического обмена и кровоснабжения. Результаты всех этих многочисленных измерений вносятся в специальную компьютерную программу, которая анализирует данные на основе имеющейся у нее информации о чувствительности опухолей к различным типам лекарств в зависимости от мутаций, типа энергетического обмена, пола, возраста, генотипа пациента и предлагает одну или несколько схем лекарственной терапии из нескольких препаратов, взаимно усиливающих друг друга, для уничтожения опухоли и оптимальный вариант иммунотерапии. […]

В рубрике «Открытое чтение» мы публикуем отрывки из книг в том виде, в котором их предоставляют издатели. Незначительные сокращения обозначены многоточием в квадратных скобках. Мнение автора может не совпадать с мнением редакции.

Где можно учиться по теме #медицина

Читайте нас в Facebook, VK, Twitter, Instagram, Telegram (@tandp_ru) и Яндекс.Дзен.