Люди, страдающие психическими расстройствами, вынуждены принимать лекарства, которые порой провоцируют неприятные побочные эффекты или вовсе не оказывают воздействия на заболевание. Чтобы избежать метода проб и ошибок, можно сделать фармакогенетический тест, который точно укажет подходящее именно этому человеку лекарство. Подробнее о том, как это происходит, рассказала кандидат медицинских наук и врач-психиатр Наталья Захарова. T&P записали основное.

Можно ли вылечить шизофрению лекарствами?

Согласно статистике, в России растет число зарегистрированных препаратов и дженериков, в 2010 году этот показатель достиг 20 тысяч наименований различных лекарственных средств. Фармакотерапия остается основным методом оказания помощи при психических заболеваниях.

В практической деятельности врач руководствуется официальными стандартами оказания помощи, которые составлены на основании результатов фундаментальных наук и клинических испытаний препаратов. В психиатрии популярно руководство профессора Стивена Шталя, в котором приводятся сведения о современных психотропных препаратах, обозначена их рецепторная активность и участие в функционировании нейромедиаторов, то есть на биологическом уровне представлен спектр клинического эффекта действующих веществ. Зная рецепторный профиль препарата, можно с уверенностью предполагать, будет ли препарат успокаивать или возбуждать, вызывать сонливость или активизировать, снижать чувство тревоги или купировать галлюцинации.

Несмотря на разнообразие существующих препаратов, порядка 38–40% форм депрессии резистентны к фармакологическому лечению; для других психических расстройств прогноз тоже не всегда благоприятный. Для лечения шизофрении и расстройств шизофренического спектра в Регистре лекарственных средств России (РЛС) зарегистрировано 3720 наименований препаратов и 32 основных действующих (оригинальных) вещества. Кроме того, в случае неэффективности монотерапии (лечения одним препаратом) разработаны методы аугментации — усиления действия основного вещества с помощью добавления в схему терапии дополнительных препаратов: антидепрессантов, транквилизаторов, нормотимиков или ноотропных препаратов. В случае неэффективности лекарств применяются нелекарственные методы: электросудорожная терапия, транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС), различные методики психотерапии, психокоррекции и психообразования.

Однако при анализе всех этих действий все равно выясняется, что от 30% до 70% пациентов с шизофренией и расстройствами шизофренического спектра резистентны к терапии. Это не значит, что люди неизлечимы, — все зависит от того, что считать полнотой ремиссии. По аналогии с переломом конечности, после которого может остаться рубец на теле или костная мозоль,

у человека могут быть остаточные симптомы после перенесенного психического расстройства. Но в данном случае они все еще будут считаться болезнью, и именно они могут быть устойчивы к любым воздействиям.

Гены и «побочка»

Фармакогенетика — на сегодняшний день самая перспективная область в исследовании психических расстройств. Она изучает взаимодействие генов человека и лекарственных препаратов. Нет единых генов для психических расстройств, это всегда совокупность огромного количества взаимодействий, в том числе генетических. Не существует гена шизофрении или гена депрессии: есть предрасположенность, и ее на сегодняшний день невозможно спрогнозировать. Возможно, в будущем с развитием технологий мы будем понимать больше, но единственное, что сегодня мы реально можем сделать, — это провести фармакогенетический тест для определения эффективности и переносимости психотропных препаратов.

В самом начале лечения мы ждем какого-то ответа на терапию и проверяем его переносимость. Если в первые дни никаких нежелательных явлений нет, то продолжаем терапию.

Посмотрим, что происходит с лекарством в организме. После всасывания происходит процесс метаболизма, этот процесс обозначается как фармакокинетика, в игру вступают цитохромы печени — ферменты биотрансформации. Их целое семейство, и между ними и лекарствами возможны сложные сочетания ингибирования и активизации друг друга. Следующий этап — фармакодинамический, доставка молекулы вещества к цели воздействия. На этом этапе подключаются белки-переносчики, активаторы ионных каналов, рецепторы, липопротеины и, наконец, рецепторы головного мозга. Все эти факторы имеют пептидную структуру, а значит, зашифрованы в ДНК. В инструкциях ко многим препаратам уже есть пункт о типе метаболизатора у человека (особенностях метаболизма пациента в отношении данного средства. — Прим. T&P). Существуют быстрые, медленные и ультрабыстрые метаболизаторы. В соответствии с этим указан расчет дозировки и возможное токсическое действие.

Во всем мире проводятся десятки тысяч исследований генетических факторов эффективности и безопасности препаратов. Для систематизации накопленных знаний создаются базы знаний в открытом доступе. Ученые загружают на одну платформу результаты своих работ. Одна из таких баз — PharmGKB, это фармакогенетические знания со всего мира: эффективность, особенности метаболизма, токсичность и побочные эффекты, дозировка для пациента с определенным генотипом. Беря информацию из этой базы и зная генотип пациента, можно спокойно назначить ему препарат, не рискуя его здоровьем ввиду возможных осложнений. Если же у человека генотип, которого в базе нет, врач будет соотносить риски и имеющуюся пользу от назначения препарата, понимая, что возможны побочные эффекты.

Одной из важных проблем лечения психотропными препаратами является то, что, кроме побочных эффектов здесь и сейчас, нередко возникают отсроченные побочные явления, связанные с изменением гормонального фона и обменных процессов в организме.

Например, распространена гиперпролактинемия — побочный эффект со стороны гипоталамо-гипофизарной системы в виде повышения пролактина. Это нежелательное явление проявляется через три-шесть месяцев от начала лечения далеко не у всех, и, хотя оно и обратимо, гораздо лучше его избежать. Есть данные, при каком генотипе риск развития триглицеридемии, гиперпролактинемии и прочих нарушений высок, то есть при каком генотипе это явление разовьется наверняка, а при каком не проявится вовсе. В таких случаях в начале лечения целесообразно проведение генетического тестирования, так как это позволит избежать развития побочных отсроченных явлений и сэкономить ресурсы на их последующую коррекцию.

Что могут тесты

Насколько точны генетические тесты? Зависит от разработчика панели. Очевидно, что чем больше генетических «точек» содержит тест, тем более он информативен; если тест учитывает лекарственные взаимодействия (те самые ингибирование и активизацию, например цитохромов) — он просто неоценим.

Но. Можно запрограммировать тест на сотни тысяч показателей, не учитывая качество результатов предыдущих фармакогенетических исследований. Поясню. Результат исследования выборки из нескольких человек по одному полиморфизму малоинформативен.

Для фармакогенетических тестов необходимы результаты только тех исследований, которые соответствуют высокому уровню доказательности, —

А или В. То есть получены результаты по аналогии с клиническими испытаниями в ходе двойных слепых плацебоконтролируемых многоцентровых программ либо собраны сведения на уровне метаанализа высокого качества.

Уровни доказательности

I/A: большие двойные слепые плацебоконтролируемые исследования, а также данные, полученные при метаанализе нескольких рандомизированных контролируемых исследований.

II/B: небольшие рандомизированные контролируемые исследования, в которых статистические расчеты проводятся на ограниченном числе пациентов.

III/C: нерандомизированные клинические исследования на ограниченном количестве пациентов.

IV/D: выработка группой экспертов консенсуса по определенной проблеме.

В качестве клинического примера я всегда рассказываю о самом первом пациенте, результат генетического тестирования с помощью чипов высокой плотности (более 600 000 полиморфизмов) мы провели в России. 35-летний мужчина, страдающий биполярным аффективным расстройством, которого трижды в его жизни госпитализировали в психиатрические клиники. Назначаемая ранее терапия либо была неэффективной, либо приводила к набору веса, из-за чего он прекращал прием. В последнее время он ограничивался эмпирически подобранным препаратом и в целом чувствовал себя неплохо. Он сдал генетический тест 23andMe из любопытства и передал нам сведения о расшифрованном геноме. Поработав с базами фармакогенетических компаний, мы выяснили, какие препараты для него эффективны, какие нет, какие могут вызывать побочные эффекты. Оказалось, что то, что назначали в стационарах (согласно руководствам и клиническим рекомендациям по его болезни), ему не подходило в генетическом аспекте. Лишь два антидепрессанта согласовались с его генотипом (то есть, по данным PharmGKB, не оказывали токсического влияния и показывали нормальную или повышенную эффективность). Сейчас этот молодой человек чувствует себя прекрасно, находится в относительно стабильной ремиссии: женился, успешно работает.

Что будет завтра

Сегодня в нашем арсенале в основном моноаминергические (дофаминергические и серотонинергические) препараты, которые косвенно задействуют и другие рецепторные механизмы (норадренергические или гистаминовые). Препараты, действие которых направлено на коррекцию других этиопатогенетических путей, только-только подходят к широким клиническим испытаниям. Мы возлагаем большие надежды на специалистов по фарм-дизайну, а пока все, чем мы можем руководствоваться для оптимизации лечебного процесса, — это знания о генетике метаболизма, фармакодинамики и фармакокинетики существующих лекарственных препаратов. Этих знаний пока хватает, чтобы с большой степенью уверенности назначать препараты, достигать ремиссии в короткие сроки, избежать развития резистентности или развития отсроченных нежелательных явлений.

Развитие технологий и расширение наших представлений о психофармакогенетике показывают совершенно неожиданные результаты.

Литература

• Насырова Р. Ф., Иванов М. В., Незнанов Н.Г. Введение в психофармакогенетику. — СПб.: Издательский центр СПб НИПНИ им. В.М. Бехтерева, 2015.

Мы публикуем сокращенные записи лекций, вебинаров, подкастов — то есть устных выступлений. Мнение спикера может не совпадать с мнением редакции. Мы запрашиваем ссылки на первоисточники, но их предоставление остается на усмотрение спикера.