Во время пандемии COVID-19 были стремительно мобилизованы технологии, о которых еще несколько лет назад можно было прочитать только в научной фантастике. В частности, участники проекта для борьбы с вирусом SARS-CoV-2 используют геномику — науку, изучающую геномы и гены живых организмов. Используя инструменты, которые позволяют расшифровать генетический код организмов, мы можем ответить на целый ряд вопросов об их устройстве и не только. Публикуем видео и конспект выступления профессора Томаса Коннора, прошедшее в рамках фестиваля современной британской культуры Different Ever After, в котором он рассказал, как изучается коронавирус, что происходило на ранних этапах пандемии и каким образом лучшее понимание генома вируса помогает взять его под контроль.

Илья: Всем добрый вечер, добро пожаловать на нашу сессию на фестивале Different Ever After. Ранее мы говорили о том, как разнообразно пандемия влияет на культуру, бизнес, науку, общество и на жизнь в целом. Сейчас настало время посмотреть на сам вирус. В этом году в качестве ответной меры на пандемию COVID-19 в Великобритании было создано национальное партнерство из более чем 70 организаций, представляющих правительственные структуры, академические круги и сферу здравоохранения, для совместной работы, чтобы с помощью геномики (науки изучения геномов) бороться с новым коронавирусом. За сегодняшнюю лекцию мы узнаем больше о том, как ученые используют передовые технологии для исследования и понимания вируса […].

Вместе с профессором Коннором мы посмотрим на то, что произошло во время пандемии, как меняется вирус и как он становится более активным, заразным. Также мы поговорим о том, как ученые могут отслеживать коронавирус на местном уровне и что делать для обнаружения пандемии в госпиталях и других местных сообществах. Томас, добрый день. Мы рады, что вы с нами, спасибо, что присоединились!

Томас: Спасибо, рад вас слышать! Сейчас поделюсь презентацией.

Илья: Кстати, как у вас дела? Как у вас проходят самоизоляция и карантин?

Томас: У нас двое маленьких детей, поэтому мы страдали от того, от чего страдали многие семьи. У нас маленькие дети, которые безумно не хотят сидеть дома, они хотят выбежать на улицу, поиграть там. И мы не можем ничего с этим поделать. […] Для меня огромное удовольствие быть здесь, спасибо за вводную часть.

Сегодня я поделюсь с вами работой, которой мы занимались, и расскажу вам немного про геномику, про науку, связанную с геномом. Я также расскажу о работе, которую мы провели в Уэльсе и Соединенном Королевстве, будет представлено и немного сложных научных терминов. Данные, которые я покажу, которыми мы пользуемся, это часть ответа на вопрос «Как реагировать на пандемию коронавируса?».

Начать надо с ключевой информации. Есть много теорий заговоров, связанных с коронавирусом, и это первый момент, который я хочу осветить. Мы много работали над геномом, и очень много было предположений о том, что вирус был создан человеком, но, как мы видим из данных геномов, это не так. Он выглядит просто вирусом, перепрыгнувшим с одного вида на другой, на людей […], очевидно, что это заболевание не создано руками человека. Я также буду говорить про разные изменения и вариации в популяции вирусов […] и про изменения в вирусе. Очень много мы слышим про то, что чем дольше существует вирус, когда он взаимодействует с людьми, тем менее смертельным, менее жестким он становится. Но гарантий этого нет. Вирус будет передаваться и может изменить себя, но вызовет ли он сильное, острое течение заболевания или более упрощенное — это вопрос. Потому что для вируса ключевое — это собственное распространение, трансмиссия. Последний момент, который я хочу отметить: лучший способ борьбы с SARS-CoV-2 — с помощью науки, ее использования для выявления и наилучшего ответа вирусу и понимания вируса. […] Я надеюсь, что сегодняшнее выступление даст вам представление о том, как мы пользуемся наукой для того, чтобы подготовить план действий для борьбы с пандемией.

Что такое геномика? Простыми словами — направление биологии, которое ставит во главу угла изучение генома. […] Геном — это, по сути, схема со всеми инструкциями, необходимая для создания и функционирования организма. Каждая клетка, каждый вирус, каждая бактерия содержит в себе этот чертеж. Он написан молекулярным кодом, части которого называются РНК или ДНК, и содержит в себе всю информацию о том, как построена клетка, в которой он находится, а также операционную систему, которая говорит клетке, как работать. Поэтому, когда мы говорим про геномику, мы говорим об изучении этого чертежа и получении понимания того, как функционирует организм.

[…] Для своей работы мы используем секвенирование — в прибор (он называется Oxford Nanopore) загружаются нуклеиновые кислоты из образцов, и после их обработки он выдает выдает нам последовательность генома. […] Геном читается как карта: мы можем работать в режиме реального времени, и это значит, что с помощью этой системы мы можем проанализировать геном буквально за минуту после загрузки образца. […]

Как это возможно? Нас интересует, как организмы формировались со временем, как они эволюционировали и что происходит, когда вирус заражает ваш организм. На самом деле, небольшое количество патогенов всегда попадает в ваш организм, они размножаются, увеличивают свое число, и ваше тело на них отвечает. Но очень важно, что этот процесс начинается с небольшого количества вирусов, которые копируют сами себя. […] Здесь лучшей аналогией будет копировальный аппарат, когда вы берете документ, копируете его, достаете копию и делаете еще одну копию с копии. В результате этого у вас начнут появляться ошибки, пятна, линии на копиях — и то же самое актуально для генома вируса. Вирус копируется, воспроизводится, и небольшие ошибки не могут поменять весь документ, но они меняют его части — именно это мы и видим в аналогии с копиями скана. Иногда у нас даже получается документ, который уже нечитаем. На самом деле, эти изменения могут даже усовершенствовать вирус, и поэтому нам необходимо их найти. Те небольшие изменения, которые происходят, называются мутациями, и если мутация идет на пользу, это может привести к тому, что вирус воспримет изменения, чтобы у него была возможность заразить как можно большее количество людей быстрее, чем это делают другие вирусы.

Что действительно важно учесть при передаче — это человеческую популяцию, то, как люди будут взаимодействовать с вирусом

Как люди ведут себя с большинством патогенов, особенно если мы говорим про патогены дыхательных заболеваний? Они процветают благодаря человеческим взаимодействиям, поведению. […] Когда мы разрабатываем лекарства, мы можем посмотреть, будет ли вирус устойчив против них, может ли это как-то повлиять на производимые вакцины. Мы также можем использовать мутации для отслеживания вспышек заболеваний и своевременно реагировать на них.

[…] В частности, мы секвенируем все случаи заражения COVID-19, вносим важные изменения, отслеживаем распространение вируса и смотрим на вспышки. Глядя на график случаев заболевания в Великобритании, мы работаем как детективы: ищем информацию об источниках геномов, последовательности их проявления, пытаемся добраться до других источников информации, чтобы найти ответы на конкретные вопросы о вирусе, в котором мы заинтересованы.

Начнем с первого вопроса: у нас есть люди, зараженные вирусом, и сотрудники сферы здравоохранения видят ряд его признаков среди населения. Каждый из этих случаев будет тем, что мы называем «цепочкой передачи вируса» — все эти люди получили вирус от кого-то. Но что нас интересует, это то, откуда эти случаи появились. При помощи геномики мы можем классифицировать их по группам, можем взять эту информацию, посмотреть на секвенированные данные со всего мира и определить, откуда к нам пришел этот вирус. И так мы можем начать понимать, как обстоит ситуация с источником заражения нашего населения.

Для этого мы взяли штаммы вируса зараженных и использовали данные, которые секвенировали для составления генеалогического древа вируса. […] В геномике мы выстраиваем схему, пытаясь понять, как все соотносится друг с другом и какой есть общий предок у данного штамма, данных образцов, что это за кластер. Вот что важно помнить во время пандемии: у нас в стране нет нулевого пациента, и у нас будет очень много кейсов из разных мест. Будут новые локальные вспышки, новые места распространения, и вызовом для нас будет попытка разобраться, распутать этот клубок, опираясь на данные.

В Великобритании мы смогли это сделать и и посмотреть на генеалогические древа нескольких штаммов в стран — это позволяет понять, сколько раз вирус подавал в страну и насколько большими стали его кластеры

У нас появилась возможность выявить тысячу случаев в Великобритании, когда вирус был привезенным, но так же мы можем выявлять те случаи, которые были более ранними, например появились в марте до введения ограничительных мер, — эти кластеры больше, и это помогает нам понять, что меры, введенные в марте, сработали. Также мы увидели случаи, где люди переносили вирус, передавали его, но не были распознаны на раннем этапе, и это тоже дает нам огромный объем информации, который мы можем использовать для планирования мер в будущем.

Мы говорим о тысячах случаев, но откуда они берутся? Мы можем посмотреть на информацию о международных перелетах и данные по геномах в этих странах для того, чтобы подтвердить, что в Великобританию в первую волну многие из них попали из Испании и Франции. Это очень интересно, потому что в Великобритании было много вопросов про случаи заболевания в Италии, но когда мы посмотрели данные, мы пришли к выводу, что случаи заражения в нашей стране пришли не из Италии, а из Испании и Франции, и чуть позже. Это знание дает нам фундамент для дальнейших исследований и понимания, в чем заключаются ключевые признаки вируса. […]

В этом — ответ на вопрос, как мы можем использовать геномику, но другой вопрос, который стал по-настоящему важен, это почему в Европе сложилась такая сложная ситуация и может ли это быть связано с изменением вируса?

[…] Мы наблюдали, что в течение трех-четырех месяцев были изменения и была мутация в белке коронавируса и мы видим, что эта мутация полностью изменила первоначальный вариант вируса. Она называется D614G, и один из ключевых вопросов, которые мы задавали, — могла ли эта маленькая мутация повлиять на способность вызывать заболевание? И способна ли она вызвать более обширную передачу, сделать вирус более заразным?

Данные, которые отображают около 250 тысяч случаев заболевания в Великобритании, говорят нам о фундаментальных аспектах вируса и могут быть очень важными для еще большего понимания и планирования реагирования на эпидемию. […] Продемонстрирую, где мы этими данными пользовались и как смотрели на вспышки. В апреле в большей части Уэльса случаи заражения шли на спад, однако у нас было много случаев в Северном Уэльсе, и нам было очень интересно понять, откуда произошла вспышка и можно ли что-то с этим сделать. Посмотрев на генеалогическое древо вируса, мы увидели, что от 60 до 70% случаев, которые мы секвенировали, попадали в пять или шесть разных ветвей — благодаря этому мы поняли, что это не массовая передача внутри сообщества, а, возможно, более локальная вспышка в малой цепи передачи.

Когда мы посмотрели глубже, мы обнаружили, что многие из этих древ были новыми, то есть раньше их не выявляли. Они прибыли после того, как начали снимать меры самоизоляции и карантина, и это говорит нам о том, что в Уэльс вирус был вновь завезен извне и это привело к новым заболеваниям. Моя команда в рамках Департамента биоинформатики общественного здравоохранения Уэльса начала изучать эти интересные кластеры, после чего мы поговорили с нашими коллегами в Северном Уэльсе, которые работали над вспышками. Что мы обнаружили? Мы обнаружили, что случаи из кластеров, которые мы выявили, уже изучены коллегами из Северного Уэльса как часть ответа на вспышки. Мы посмотрели все случаи заболевания из этих вспышек и увидели, что 19 из 39 этих случаев поступили из одной больницы. Глядя на вирус с точки зрения таких случаев заболевания и глядя на схожие образцы по больнице, мы выявили дополнительные случаи заболевания, которые могут быть частью той вспышки.

Если мы говорим про секвенирование, мы также можем проанализировать рост вируса в определенном сообществе. […] С помощью данных, которые мы создаем, можно прорабатывать, как пациенты с точки зрения пространства и времени пересекаются в отделениях и кабинетах и есть ли у них вирус. Таким образом, геномика может быть очень мощным инструментом для понимания того, что происходит в госпиталях.

В завершение своего выступления скажу, что за последние несколько месяцев мы выстроили серьезный процесс для исследования SARS-CoV-2 в Великобритании и используем его на разных уровнях: от наблюдения за заболеванием на национальном уровне и разработки анализа, который используется для формирования государственной политики, до определения вспышек, которые позволяют нам оценивать возможность их локализации в госпиталях, чтобы помочь нашим коллегам в больницах взять эти вспышки под контроль. […] Еще я хочу подчеркнуть тот факт, что в случае с ситуацией с коронавирусом, произошедшей в разных местах, у нас изначально не было никакого намерения использовать геномику для ее исследования, но теперь геномика — один из самых важных инструментов для понимания вируса. Она играет очень важную роль в понимании того, как с ним бороться. Спасибо за ваше внимание.

— Похоже, что коронавирус застал врасплох очень многие государства. Научились ли они чему-то в ходе предыдущих вспышек заболеваний? Что необходимо делать, чтобы лучше подготовиться к таким случаям в будущем?

— С моей точки зрения, в развитых странах мы просто забыли, как выглядит пандемия. Если вы посмотрите на такие места, как Великобритания, вы увидите, что у нас часто люди умирают от рака, от заболеваний сердечно-сосудистой системы. Если мы посмотрим на Бангладеш, к примеру, там люди часто умирают от инфекционных заболеваний, и, я думаю, это показывает нам, что мы забыли о последствиях эпидемий. Здесь мы говорим про то, как следует подходить к планированию реакции на пандемию. У нас это не воспринималось как срочный риск, и, я думаю, пандемия коронавируса изменила ситуацию и продемонстрировала, что в странах, которые инвестируют в здоровье нации и кризисное планирование, справились лучше. Очень много усилий потребуется для того, чтобы понять, что мы должны делать, чтобы справляться с пандемиями в будущем. Мы живем в мире, который объединен, где для патогенов и заболеваний нет границ, и это правда, потому что некоторые страны хуже справляются с управлением вирусом — это говорит нам о том, что мы имеем дело с глобальной проблемой.

— Какой самый большой вызов в исследовании и борьбе с коронавирусом?

— Я думаю, самый большой вызов — это попытаться скомпоновать всю информацию. Когда мы говорим про данные генома, сделать это очень сложно, для этого требуется много человеческих усилий, но мы выполняем работу, похожую на детектив, в ходе которой вычисляем, где были пациенты и что они делали. Даже такие данные, как их пол и возраст, — все сводится воедино.

— Насколько вы рады тем объемам международного партнерства и коллаборации, которые мы видим в исследовании коронавируса, и что можно сделать в этой области еще?

— Международное взаимодействие — это периодическое и неоднородное явление, и обычно люди, которые в существующих партнерствах работают вместе, работают не слишком структурированно. По моему мнению, все достаточно ситуативно. Если мы возьмем пример того, что мы сделали в Великобритании, у нас есть организации, которые собираются вместе, но во время секвенирования было очень сложно настроить всех на продуктивную совместную работу. Но если подумать, мы все же секвенировали больше 80 тысяч геномов, больше, чем, к примеру, в США, несмотря на то что у них гораздо больше денег и гораздо больше случаев заболевания. Разница в том, что это партнерство, взаимодействие, происходит в Великобритании, то есть в одном государстве. Подход, когда люди делают какие-то вещи локально, без какой-то центральной организации, — это достаточно неэффективный способ получить результат. Когда международное партнерство не сильно структурировано, но мы работаем на основе общих усилий, очевидно, что мы все равно будем сфокусированы на Великобритании, потому что мы тут живем. Вопрос в том, как заставить население работать в глобальном масштабе, а не только на местном уровне.

— Чувствуете ли вы ответственность перед обществом за вашу работу? Испытываете ли вы из-за этого стресс?

— Все, что я делаю, я делаю для того, чтобы повысить уровень здоровья и благосостояния людей в Уэльсе. Таким образом, очевидно, у меня есть чувство, что я должен работать так много, сколько я могу, чтобы сделать все, что я могу. Людей, которые делают то, что мы делаем, не так много, и я, конечно, чувствую большую ответственность. За эти шесть месяцев на нашу работу было отведено очень много времени, и то, что мы делаем, сильно влияет на людей, поэтому, когда мы получаем сообщения от коллег, от людей из правительства, которые ценят то, что мы делаем, это по-настоящему помогает. Как сказала одна из моих коллег: «Мы делаем именно то, чему мы обучались» — это наша часть ответа на пандемию.

— По вашему мнению, как пандемия закончится, какой самый вероятный сценарий?

— Я предполагаю, что это будет не как в случае с полиомиелитом или оспой, где после создания вакцины болезни были искорены. Когда мы провакцинируем всех, вирус все еще будет существовать, но станет сезонным. У нас уже есть такой сезонный «коронавирус» — простуда, которая не вызывает много проблем. У меня есть предположение, что, когда нас провакцинируют от коронавируса, даже если вы заболеете, заболевание будет не очень серьезным. Вакцина сделает коронавирус болезнью с гораздо более низким показателем смертности. Я предполагаю, что будет именно так.

— Самое время спросить, когда, как вы думаете, будет вакцина. К концу года?

— Я думаю, что к концу года — немного проблематично. Ключевая проблема в том, что вакцины делают очень разными и сперва мы должны убедиться, что они безопасны, проверить их перед тем, как отправить в эксплуатацию. Вот почему производство вакцины занимает так много времени. Я думаю, что массовые вакцинации начнут делать с первой половины следующего года, а это значит, что к концу 2021 года большинство стран смогут вернуться к нормальной жизни, если эти первые вакцины будут работать.

— Были ли мутации, о которых вы говорили, спонтанными? На каком цикле репликации происходили эти мутации?

— Да, мутации происходят спонтанно, процесс копирования вируса подвержен ошибкам. Мы не можем сказать, когда именно произошла та или иная мутация, но мы можем определить примерное время. Например, D614G появилась в позднем январе, и мы также можем определить примерный район, где это произошло. Вообще это произшло довольно рано в начале пандемии.

— Что вы можете сказать насчет генетической предрасположенности?

— Я не работаю над этим вопросом, но есть наша партнерская группа, входящая в Genomics England, которая фокусируется на изучении генома человека. Они смотрели на сотни тысяч пациентов, стараясь выявить генетические варианты, которые могут быть связаны с предрасположенностью. Одна из вещей, которую мы планируем сделать, это взять последовательность в геноме вируса и сравнить, как она соотносится с геномами носителей, чтобы посмотреть, есть ли какие-то конкретные особенности в геноме хозяина, на которые может повлиять вирус. Это довольно сложно и требует большого количества образцов, но мы работаем над этим совместно с коллегами.

— Считаете ли вы, что некоторые люди генетически расположены к тому, чтобы получить новую форму коронавируса?

— Ответ «да», но, вероятно, это только небольшая часть населения, самые разные результаты могут быть диагностированы на основе известных факторов генома людей. Пока у нас нет конкретных результатов исследований молодых людей, которые умерли, и поэтому нельзя сказать, что геном вируса мутирует в хозяине. […] Было очень много интересных исследований, которые говорят о разных факторах влияния, вплоть до группы крови, которые также зашифрованы генетически. На самом деле, вероятно, может появиться еще немало удивительных факторов предрасположенности, в том числе это могут быть какие-то генетические особенности, которые вызывают более серьезные последствия. […] Можно предположить, что исход течения болезни зависит от группы крови, но есть еще множество факторов, которые точно так же могут влиять на ее последствия. Эта область только начинает изучаться, но я не буду удивлен, если появятся какие-то исследования, которые обнаружат предрасположенность к более серьезным последствиям в зависимости от генетических факторов.

— Можно ли использовать техники редактирования генома для модифицирования генома коронавируса, чтобы он боролся сам с собой?

— Я полагаю, что технология редактирования геномов, CRISPR, уже используется сейчас при разработке вакцины. Так что да, такие технологии используются для противостояния коронавирусу, но использование таких генетически измененных организмов для борьбы с ним потенциально сложнее. Особенно в случае с вирусом, когда он воспроизводится в клетках, где иммунная система изначально настроена на борьбу.

— Говоря про технологии, чем отличается эта пандемия от всех других в контексте объема доступных технологий, которые у нас есть (это и искусственный интеллект, и машинное обучение, и многое другое). Используете ли вы эти инструменты в вашем исследовании?

— Да, конечно, данных секвенирования, которые идут из Nanopore, очень много, мы получаем сотни гигабайт данных, которые потом отправляются через сеть в компьютер, за которым мы работаем, для анализа. Все результаты наших исследований работают на высокомощных компьютерах. Затем мы загружаем все эти вычисления на серверы, которые находятся у нас в Кардиффе, Бирмингеме и Лидсе, чтобы проанализировать эти огромные массивы данных. Затем мы используем математическое моделирование, компьютерную графику и другие способы обработки данных. Большинство нашей работы связано с высокотехнологичными вычислениями, которые занимают основную часть времени.

— Как коронавирус оценивается в контексте других вирусов, например вируса Эбола, с точки зрения своей вирулентности?

— Эбола — это, безусловно, экстремальный пример смертности и, на самом деле, крайне неприятный с точки зрения передачи вируса. Чем отличается коронавирус от атипичной пневмонии? Люди не передавали вирус пневмонии до тех пор, пока у них не проявлялись симптомы, но коронавирус вы можете передавать, даже если у вас нет симптомов. Вот почему так сложно контролировать его распространение: потому что некоторые люди распространяют вирус до того, как понимают, что они заражены. С точки зрения последствий, с точки зрения его эффекта, необходимо смотреть в прошлое на другие глобальные пандемии, у которых была такая же тенденция, такие же особенности вируса в плане его передачи, управления и того, как он влияет на жизни. То, как мы защищаемся от вируса, влияет на пандемию. В XX веке, я думаю, такой масштаб сложно найти, слишком много уникальных аспектов. Эбола, конечно, случай неприятный, но ее можно контролировать. В случае с коронавирусом он не такой жесткий, но крайне легко передается, что делает его более сложным с точки зрения сдерживания, как показала наша работа.

— Есть ли способ предсказать, где и когда случится следующая пандемия и что может служить ее возбудителем?

— Здесь самое время вернуться к ключевому вопросу про мониторинг общественного здравоохранения. Я почти уверен, что следующая пандемия будет вызвана вирусом животных, который находится в этих животных уже сейчас. Лучший способ это предотвратить — начинать сразу же работать со всеми предупредительными мерами, как только это случится. Важно контролировать распространение и использовать меры по предотвращению, которые у нас уже есть. Коронавирус слишком легко распространялся, но во многих странах этот процесс можно контролировать. На самом деле, мы не знаем, откуда именно придет следующий вирус, но мы знаем, что необходимо предпринять, чтобы его остановить.